Klimakteriet - Konventionell behandling

Konventionell, skolmedicinsk klimakteriebehandling

Hormonell behandling

av klimakteriesymtom startade i Sverige under mitten av 60-talet och förändrade dramatiskt livskvalitén för kvinnor med svåra bortfallssymtom.

Till att börja med användes "konjugerat östrogen" (framställt ur sto-urin, preparatets namn i Sverige var Premarina), men efter ett antal år övergick man till ett helsyntetiskt östrogen, Progynon, som är en kopia av det naturliga östrogen (17-beta-östradiol), som de kvinnliga äggstockarna producerar.

Kombinationen östrogen - gestagen

Kunskapen växte fram att östrogentillförseln borde kombineras med gestagentillförsel för de kvinnor som har livmodern kvar. Det fanns redan då alternativa syntetiska gestagener att välja mellan. Men - gestagen, är en "modifikation" av det naturliga gulkroppshormonet, progesteron, och har inte identiska effektmekanismer. Anledningen är att rent progesteron inte kan tas upp (absorberas) genom tarmslemhinnan. Om naturligt gulkropps-hormon skall användas måste det ske genom att applicera en progesteron-gel på huden, något som i Sverige inte har vunnit acceptans.

Gestagen

Det finns flera gestagener på marknaden, var och en av dem med sina för- och nackdelar. Gestagener ger dock i allmänhet upphov till biverkningar såsom nedsatt sinnes-stämning, tendens att bli deprimerad, vätskeansamling, ökad aptit med viktuppgång som följd och hudförändringar med tendens till akne. Det "snällaste" gestagenet har till för några år sedan varit medroxiprogesteron (MPA), följt av noretistosteron (NETA). Nu finns dock ett "den fjärde generationens gestagen" på marknaden: drospirenon. Kombinationen med östradiol-17-beta heter Angemin.

Östrogen

Även om östrogen inte ger några korttids-biverkningar (jämför med gestagener ovan) var ett av problemen med östrogenbehandling under de tidiga åren att tillfört östrogent hormon stimulerar slemhinnan i livmodern till växt (proliferation), vilket kan ge oregelbundna, ibland stora, blödningar ("genombrottsblödningar") och på lång sikt leda till cellförändringar (atypier) och cancerutveckling i livmoderkroppen. En stor klinisk studie i början på 70-talet visade att om östrogen medicinering kombinerades med gestagen blev risken för utveckling av livmoder-kropps-cancer mindre än om kvinnan inte använde hormonmedicinering över huvud taget. Det blev startsignalen till en under många år föreslagen regim av östrogen-tillförsel under tre veckor i varje cykel, kombinerat med gestagen under den tredje veckan. Den fjärde veckan är tablettfri, under den kom en menstruationsliknande blödning (en bortfallsblödning).

Blödningsfrihet

Kvinnorna i klimakteriet önskade snart blödningsfrihet, och den farmaceutiska industrin hörsammade önskemålet.

Man producerade en kombinationstablett med ett inehåll av såväl östrogent som gestagent hormon. Den tabletten kunde tas dagligen, kontinuerligt under många år - helt utan att blödningar framkallades. Kliogest heter den variant på detta tema som saluförs av Novo Nordisk AB. Kliogest var under lång tid det marknadsledande medlet för klimakterie-behandling i Sverige. Se dock nuvarande rekommendation.

Positiva hälsoeffekter på hjärta- kärl och skelettet

Efter några år av publikationer i såväl fackpress som i dags- och veckotidningar med omväxlande rekommendationer att använda HRT (Hormonal Replacement Therapy) och varningar för eventuella biverkningar, kom flera år av ett mycket starkt propagerande för östrogenets positiva hälsoeffekter. Man tyckte sig då ha belägg för att östrogen redan från insättandet hade en skyddande effekt mot hjärt- kärlsjukdomar och en starkt skyddande effekt mot utveckling av benskörhet (osteoporos). Många mycket välgjorda kliniska studier utfördes, vars resultat visade att östrogenintag har välgörande effekter på kärlen på den arteriella sidan, de blir mer elastiska med förbättrat blodflöde som följd. Man konstaterade också en god effekt på kolesterol­innehållet i blod. Det "goda kolesterolet" (HDL, high density lipoprotein) ökar på det "onda kolesterolets" (LDL, low density lipoprotein) bekostnad. Det leder till att fett frigörs från kärlens innersta lager (intiman) och blir tillgängligt för förbränning. Den vävnad som har tillfälligt ökat behov av näring för energiutveckling är muskulaturen. Det gäller därför att upprätthålla en tillräckligt stor fysisk träning för muskulaturens omhändertagande och förbränning av det frigjorda fettet. Saknas den möjligheten (för litet fysisk motion), kommer fettet att metaboliseras i levern med nyproduktion av kolesterol som följd.

När det gäller profylax mot benskörhet visades tidigt betydelsen av östrogen för skelettets mineralisering. Östrogen kom också att registreras som ett specifikt medel mot benskörhet. Erfarenheten har emellertid lärt att det behövs ett minst femårigt östrogenintag för att effekten på skelettets mineralisering skall göra sig gällande. Och det finns ingen kvarstående effekt efter avslutat östrogenintag. Tillräcklig tillförsel av kalk och D-vitamin är nödvändig. Utan tillgång till kalcium har östrogen reducerad eller ingen effekt.

Det finns intill idag endast ett par övriga specifikt benskörhets-förebyggande medel, nämligen bisfosfonater occh parathyreoideahormon. Dessa finns dock i några olika varianter, vanligast torde alendronat (varumärket Fosamax) vara.

Nya erfarenheter

Under de senaste två till tre åren har homoneffekt på det kvinnliga bröstet kommit att dominera diskussionen. Problemen med livmoder-slemhinnan var lösta men hormonell påverkan på bröstvävnaden relativt okänd.

Tidigare har endokrinologer och gynekologer nämligen inte visat särdeles stort intresse för bröstet. Bröst-sjukdomar hänvisades till kirurgiska kliniker för operation och/eller radioterapikliniker för strål-behandling. Kirurger och radioterapeuter gör sin hantverksmässiga insats mycket bra, men någon forsking rörande orsaken till bröstcancer ufördes aldrig. Nu har gynekologer börjat "ta över" bröst-sjukdomar och initierat forskning på det kvinnliga, friska bröstets reaktioner. Ett resultat av detta är att gynekologer/epidemiologer funnit ett samband mellan långvarigt östrogen/gestagen-intag och ökad risk för bröstcancer. Man observerade att det inte rörde sig om en östrogen-effekt enbart, utan en kombinerad östrogen-gestagen-effekt. De två gestagenerna (MPA och NETA, se ovan) har fått en stor del av skulden till ökad risk för bröstcancer.

Det måste i detta sammanhang betonas att riskökningen i reella tal är dels liten och dels knuten till antalet år av östrogen-gestagen-intag efter menopaus. Och — även om frekvensen bröstcancer ökat något har dödligheten i bröstcancer inte stigit.

WHI-studien

En klinisk studie som publicerades år 2002 under beteckningen WHI-studien (the Women's Health Initiative study) har följt ett stort antal kvinnor (18 000) med östrogen-gestagen substitutionsbehandling respektive placebo under en följd av år. Vid en preliminär resultat-beräkning fann man en riskökning för såväl bröstcancer som venös trombos. I anledning av det fyndet avbröts studien, trots att det egentligen var fråga om en liten (marginell) ökning av risken. Studien inkluderade kvinnor från några år under 50 upp till 75 års ålder. Det är ju välkänt att det är just under den perioden i livet som ökad risk för såväl bröstcancer som venös tromboembolism (VTE) gör sig gällande. Man hade dessutom undersökt bara ett enda östrogen, nämligen "konjugerat östrogen" från sto-urin (Premarina) i fast kombination med ett enda gestagen (MPA, se också ovan). Det måste beaktas att konjugerat östrogen i stort sett slutade användas i Sveriger för ungefär 10 år sedan. Dessutom var regimen sådan, att gestagen gavs kontinuerligt. Det positiva med det var att blödningar kunde undvikas totalt. Det negativa var dock att gestagendosen över tiden blev stor. Och det är gestagenet som ger långsiktiga biverkningar, inte minst när det gäller ökad täthet i brösten. Och ökad täthet utgör en ökad risk för cancerutveckling. Ökad täthet i bröstvävnaden har större betydelse än ärftliga faktorer för risk att utveckla bröstcancer enligt det senaste ventenskapliga synsättet.

Resultaten av studien har ifrågasatts av ledande gynekologer och endokrinologer världen över. Man kan för den skull dock inte bortse från resultaten. Men det är viktigt att komma ihåg och förstå att man inte heller kan bortse från tidigare studier om östrogenets positiva hälsoeffekter, även om vi i dag vet att det behövs ett mångårigt intag för att den positiva effekten på hjärta/kärl och benstomme skall göra sig gällande.

The Million Women Study, Augusti 2003

I en ny studie, den så kallade "Million Women Study", som publicerats i tidskriften the Lancet, har återigen sambandet mellan hormonsubstitution efter menopaus och risken för bröstcancer studerats. Behandling med östrogen eller med en kombination av östrogen och gestagen eller med tibolon (Livial), ett preparat som har liknande effekter och samma indikationer som östrogen-gestagenpreparat, studerades.
Studien, som omfattar cirka en miljon postmenopausala kvinnor i Storbritannien, bekräftar flera redan kända samband.

Studien visade en obetydlig ökning av risken för bröstcancer hos kvinnor, som använde enbart östrogen.
Risken för bröstcancer var högre hos kvinnor som använde en kombination av östrogen-gestagen, än hos kvinnor som tog enbart östrogen.
Studien visade inga påtagliga skillnader i risk mellan olika sorters östrogener och gestagener, inte heller mellan kontinuerlig och sekventiell behandling eller mellan olika sätt att tillföra hormonerna, såsom tabletter eller plåster.
Preparat med tibolon (Livial) visade en ökning av bröstcancerrisken, men i något mindre utsträckning än med kombinationsbehandling.
Riskökningen kunde börja påvisas efter ett till två års behandling, oberoende av typ av hormonbehandling, och risken för bröstcancer blev högre ju längre användningen hade pågått.
I den aktuella studien angavs att cirka 32 av 1000 kvinnor som inte fått hormonsubstitution, får diagnosen bröstcancer under åldersperioden 50 till 65 år.
Antalet extra fall av bröstcancer, som skulle inträffa bland 1000 kvinnor som behandlas med hormonsubstitution i fem respektive tio år återfinns i tabellen nedan.
Risken för bröstcancer minskade när hormonbehandlingen hade avslutats och inom en period på fem år efter avslutad behandling låg risken för bröstcancer på samma nivå som hos kvinnor som aldrig hade fått hormonsubstitution.

Tabell. Antalet extra cancerfall vid vid 65 års ålder av behandling under fem respektive tio år med enbart östrogen och med kombinationen östrogen-gestagen påbörjad vid 50 års ålder. Som jämförelse i värderingen av risk/nytta har den uppskattade risken under motsvarande tid för endometriecancer, mot vilken gestagentillägget ger en skyddseffekt, lagts in.

• * Basalincidensen för bröstcancer hos obehandlade kvinnor är omkring 32 per 1000 i åldersgrupperna mellan 50 och 65 år.
• ** Basalincidensen för endometriecancer hos obehandlade kvinnor är omkring 5 per 1000 i åldersgrupperna mellan 50 och 65 år.
• *** Det kan finnas skillnad i risk för endometriecancer mellan sekventiell och kontinuerlig behandling.

Läkemedelsverkets rekommendation

• De nya resultaten ger inte anledning till behandlingsavbrott men behovet av hormonsubstitution bör diskuteras och omprövas regelbundet, t.ex. årligen.
• För kortare tids behandling för att lindra typiska menopaussymtom, t.ex. svettningar och blodvallningar, bedöms fortfarande att nyttan av hormonsubstitution klart överväger risken.
• Användning av hormonsubstitution på andra indikationer än typiska bortfallssymtom, t.ex. för att förebygga osteoporos hos kvinnor med ökad risk för framtida benskörhetsfrakturer, måste mot bakgrund av denna och andra studier ifrågasättas och frågan utreds för närvarande.
• Om det finns behov av längre tids (>5år) behandling, bör kvinnan noggrant informeras om den ökade risken för bröstcancer och tillsammans med behandlande läkare göra en avvägning mellan behovet av behandling och risk.
• De nya resultaten avser inte lokalbehandling med låga doser östrogen. Det ter sig osannolikt att sådan lokalbehandling skulle innebära någon ökad risk för bröstcancer.
• När det gäller hormonsubstitution med östrogen-gestagen i kombination bör nyttan av den lägre risken för endometriecancer, som gestagentillägget ger, vägas mot den ökade risken för bröstcancer (se tabell). Risken för endometriecancer med tibolon är inte känd, men oroande.

Nuvarande skolmedicinsk rekommendation

Om man skall kunna minska tillförseln av gestagent hormon, blir det ånyo nödvändigt att acceptera bortfallsblödningar. Men man behöver inte blöda varje månad. Det synes för närvarande vara fullt tillräckligt med blödning cirka fyra gånger per år. Det gestagen som skall reglera när blödningarna kommer bör vara det "snälla gestagenet" MPA. Regimen blir då östrogen i 70 dagar, östrogen-gestagen kombination i 14 dagar och en medicinfri vecka om 7 dagar. MPA bör ges i en dos om 20 mg per dag. Detta för att undvika gestagenets negativa effekt på humör och tendens till depression. MPA har en "dubbel effekt" — låg dos ger depression och hög dos ger snarare en eufori. Gränsen mellan dessa två effekter går mellan 15-20 mg per dag. Om någon invänder att 20 mg MPA per dag är en stor dos, måste man påpeka att MPA i samband med cancerbehandling ges i doser om 100 - 150 mg per dag utan att några biverkningar har registrerats.

I praktiken kan denna regim åstadkommas på två sätt:

• Antingen tar man ett östrogenpreparat (förslagsvis estradiolvalerat, Proynon, 1 – 2 mg per dag) under 84 dagar och kombinerar det med ett lämpligt gestagen (medroxygprogesteron, Gestapuran, 20 mg per dag) under de sista 14 dagarna.) Sedan följer en tablettfri vecka (7 dagar) under vilken en menstruationslik blödning kommer.
• Eller använder man en fast kombination. Preparatet Trivina har kartor med 91 tabletter: 70 vita med 2 mg estradiolvalerat, 14 blå med 2 mg estradiolvalerat och 20 mg medroxyprogesteron samt 7 gula med overksam substans. Om man följer kartan kommer man att blöda några dagar var tredje månad, fyra gånger per år.

SERM

Nu har så kallade Specifika Estrogen Receptor Modulerande medel börjat marknadsföras i Sverige. Medel som har syntetiserats med kunskap om de två definierade östrogenreceptorerna, alfa-receptorn och beta-receptorn. Medan alfa-receptorn förmedlar stimulans till livmoder-kroppens slemhinna (endometriet) och till bröstkörtlarnas vävnad, förmedlar beta-receptorn stimulans till vävnad i hjärncentra (hypotalamus), och till hjärta- kärl, och skelettet.

Ett av de nya SERM-preparaten innehåller raloxifen och har namnet Evista. Det är skräddarsytt för att stimulera mineralisering av skelettet och motverka osteoporos. Detta sker främst genom att benresorptionen minskar, vilket resulterar i en ökning av bentätheten.

Evista har också vists ha östrogenets goda effekt på kolesterol, totalkolesterol sänks (skall ej överstiga 5 mmol/l). LDL fraktionen sänks också (bör ej överstiga 3 mmol/l).

Raloxifen stimulerar inte endometriet till växt, blödning eller cellförändringar. Det påverkar inte bröstvävnad, kvinnor med mer än 3-årigt intag av Evista hade en lägre risk för bröstcancer i jämförelse med grupp som inte hade någon östrogen-lik medicinering överhuvud taget.

Ett annan av de nya SERM-preparaten är tibolon, salufört under namnet Livial. Tibolon nedbrytes i kroppen till tre komponenter (metaboliter). Två av dem har östrogena effekter medan den tredje och modersubstansen har gestagena och androgena effekter. Därigenom har Livial full effekt på klimakteriesymtom som värmevallningar och svettningar, medan de gestagena/androgena komponenterna förhindrar effekt på livmoderns slemhinna (endometriet). En nyligen genomförd studie visar att intag av Livial leder till en betydligt mindre uttalad brösttäthet (mätt med mammografi) än vad intag av östradiol ger.